俄罗斯科学家研究了阿尔茨海默病突变的影响,科学家终于揭秘APOE4突变导致阿尔茨海默病的奇特机制

日期:2020-02-03编辑作者:头条热点

作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2019/11/6 10:00:55 选择字号:小 中 大 罕见基因突变或能预防阿尔茨海默病

本月,NIA-AA提出了新的阿尔茨海默病研究框架,它与数十年来一直使用的方法不同。后者依赖于认知变化,如记忆丧失、空间感错乱、认知障碍等,新的框架则是基于对生物标志物的检测,以实现在症状出现之前判断疾病[1]。

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科技日报北京11月5日电 英国《自然医学》杂志5日发表的一项案例研究发现,一名女性体内的一个APOE3基因的罕见突变或帮她预防了阿尔茨海默病的相关症状。这项个例是在一项对1200名哥伦比亚人的研究中发现的,这些人极易因遗传易感性患上阿尔茨海默病。

目前,这种框架还仅用于研究,暂时不会进入临床。但是想象一下,在这种框架之下,阿尔茨海默病或许可以像心血管疾病、糖尿病这些慢性疾病一样,在症状出现之前就被早期发现,得到一定程度的控制。毕竟对于阿尔茨海默病来说,等到症状出现就太晚了。2018年,第一个终止于三期临床的阿尔茨海默新药出现在4月。vTvTherapeutics宣布终止其RAGE抑制剂药物azlueragon的临床研究,在试验中,服用药物18个月并不能改善患者的认知评分[2]。许多AD新药都是这样死去的。临床前实验进行得很顺利,在小鼠模型上药物效果都很好,但是一应用到患者身上,却毫无效果。99.9%的失败诅咒笼罩在研究者们的心头,究竟是哪里不对,是动物模型不能完全模拟人类,还是理论从根本上就错了?近期,来自格莱斯顿研究所的华人学者YadongHuang团队发表了一项最新研究成果,研究者利用来自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞构筑了人源AD神经元模型,全面揭示了APOE4突变导致AD的机制!更令人激动的是,研究者此前开发的一款小分子结构矫正剂能够对APOE4蛋白的错误结构进行矫正,有望成为AD的新疗法[3]。研究过程中,研究者还发现,iPSC神经元模型与小鼠模型的病理过程有显著不同,说明AD在不同物种之间的表现差异很大,这很有可能是新药接连失败的原因之一。APOE4突变是AD最大的遗传因素之一,许多研究表明APOE4蛋白与-淀粉样蛋白沉淀和神经纤维缠结都有关系[4],APOE4携带者患AD的风险要更高,第一次发病年龄则更低。举个例子,携带APOE3双等位基因的人,在85岁时患AD的风险约为10%,但是携带APOE4双等位基因的人风险则高达65%[5]!Huang教授便致力于研究AD与APOE4的关系。他提出了一种有关于APOE4蛋白水解的病理假说:一般情况下,APOE蛋白是由大脑中的星形胶质细胞表达的,但是在压力或受损的情况下,神经元也会激活APOE表达,来促进神经元的修复。而APOE4蛋白比APOE3蛋白更不稳定,更容易被水解成具有神经毒性的蛋白碎片。APOE4片段进入胞质,引起tau蛋白病变和线粒体损伤,进一步导致神经元变性。主管学习、记忆等认知功能的海马中的GABA神经元,则是对APOE4蛋白片段的毒性特别敏感,所以AD患者首先表现为认知障碍。实际上APOE4与正常的APOE3,在结构上只相差一个氨基酸。APOE3蛋白的112位上是一个半胱氨酸,但是APOE4蛋白的112位上却是一个精氨酸。这直接导致在蛋白进行三维折叠的时候,产生了不同的离子键,关键的结构域变得不一样了。俗话说结构决定功能,所以,有研究者认为,利用一个小化学分子,干扰一下蛋白的结构,是有希望让APOE4不管是结构、还是功能都回到正常的APOE3的[4]。考虑到AD病程很长,动物模型难以囊括全程的病理变化,Huang教授选取了来自APOE4双等位基因携带者和健康人的细胞,利用iPSC技术制作了AD神经元模型,并对一系列病理特征进行了检测。在APOE4神经元中,完整的APOE蛋白水平要比正常神经元更低,胞内水平少了约35%,分泌出胞外的则少了大约60%。计算过二者的比例之后,研究者发现,APOE4蛋白似乎更倾向于留存在胞内,而不是分泌到胞外。同时,研究者发现,APOE4神经元内产生的APOE蛋白片段也更多了!这些蛋白的大小在12-20kD之间,与在小鼠模型脑内和人类患者神经元中发现的蛋白片段大小差不多[6,7]!这些蛋白片段仅存于胞内,培养基内没有检测到。另一方面,与AD有关的两大病理特征,淀粉样蛋白沉淀与磷酸化tau蛋白在APOE4神经元中都有显著增加,而且p-tau的增加并非受A影响。当研究者利用药物阻断A产生,p-tau水平依旧很高,并没有随之变化。分歧就出现在这里了!研究者经过实验验证,认为APOE4能够促进人类神经元中A的聚集和形成,但是这种现象是不存在于小鼠神经元中的!在小鼠的iPSC神经元中,APOE4突变并不增加A42与A40的水平。这说明,物种之间APOE对A代谢水平的影响是不同的,APOE4能够增加人类神经元中A的产生,但在小鼠神经元中就没有这样的效果。对功能神经元的实验也证实了Huang教授的假说。在APOE4神经元中,随着神经元的逐渐分化、成熟,GABA能神经元会逐渐丧失功能或者退化,而且60%的GABA神经元中都有p-tau。随后研究者又利用基因编辑方法验证了APOE4对神经元影响的特异性。将APOE4修复为APOE3,使得神经元的诸多AD样病理都恢复了正常,而彻底敲除了APOE基因的空白神经元,生理表现则与正常的APOE3神经元基本一致;通过转染APOE4基因,则又会令空白神经元产生病理状态。这里有一点十分有趣,导致病理状态的APOE4非得是内源产生的不可。研究者给空白神经元输入了人工合成的APOE4,结果并没有引起神经元的相关变化。前文我们也说过了,正常情况下APOE蛋白是由星形胶质细胞产生的,但是在压力、损伤等情况下,神经元也会产生APOE蛋白[4]。研究者对不同来源的APOE4蛋白进行了研究,发现APOE4毒性是神经元特异的,星形胶质细胞产生的APOE4并不会对神经元产生有害影响。最后,Huang教授利用此前发现的结构矫正子PH002[8]尝试修复APOE4神经元。实验结果也达到了研究者的预期,神经元中APOE4蛋白片段水平下降、GABA能神经元数量上升,p-tau、A42、A40产生与分泌的水平都降低了!这说明,这种小分子的结构矫正剂或许可以作为一种治疗AD的新手段!对AD的研究进程必须要抓紧了。在上个月召开的阿尔茨海默和帕金森病治疗会议上,梅奥诊所的研究者报告说,与近几年的研究不同,痴呆症的发病率不降反升,特别是帕金森、ALS和早发性AD,这种趋势也很有可能延伸至迟发性AD。其他研究者的报告数据也支持了这一观点。[9]在对AD的预防与治疗上,我们几乎一筹莫展。Huang教授正在与制药企业合作,对这些小分子结构矫正剂进行进一步优化,以便尽快进入临床试验。

彼得大圣彼得堡理工大学(SPbPU)的一组神经生物学家发表了一篇关于阿尔茨海默病原因研究的文章,并提出了治疗方法。科学家认为这种疾病与编码神经元之间接触形成的基因有关。该团队还发现了一种可以大大减少这些基因突变的负面影响的物质。这项工作发表在神经科学。

大部分阿尔茨海默病的致病原因尚不明确。但是,少部分携带一个早老素1蛋白基因特定突变的人更容易患上阿尔茨海默病,而且基本都会在特别年轻时就发展出认知问题和痴呆症。

阿尔茨海默病是最广泛传播的神经退行性疾病之一,在老年患者中表现出来。起初患者经历短期和长期记忆障碍导致痴呆。导致阿尔茨海默病的确切原因和主要生理途径仍然未知,因此没有有效的治疗方法。目前可用的治疗药物只能减缓症状。该疾病的另一个问题是在早期阶段难以诊断。

此次研究中,一名女性的大脑淀粉样蛋白病理改变程度较高,这也是阿尔茨海默病的一大特征。但是,这名女性并没有出现与该病相关的症状。美国麻省总医院、麻省眼耳医院Schepens眼科研究所与哈佛大学医学院眼科系以及Banner阿尔茨海默病研究所的科学家们,一同研究了她的基因组,发现除致病突变外,她还携带一个APOE基因的罕见突变,名为Christchurch。

记忆丧失被认为是由大脑中突触功能障碍引起的。神经元突触是不同神经元细胞(神经元)之间的接触位置。这种接触的任何异常都会对许多大脑功能产生负面影响,包括记忆。

研究人员认为,这一突变可能抵消了早老素1突变的有害作用,导致该女性脑内的淀粉样病理改变程度虽高,但却并没有患上该疾病。这名女性的认知健康一直维持到70多岁。经过多次实验,团队认为这种突变可能破坏了APOE与阿尔茨海默病有关糖类的结合,从而产生了保护作用。

阿尔茨海默病可以遗传,在这种情况下,患者是突变的携带者。其中一些可以在编码淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的基因中找到。细胞酶(分泌酶)切割突变的蛋白质,并形成淀粉状蛋白肽。其他突变可能发生在编码早老素的基因中(细胞膜中的蛋白质是切割APP产生淀粉样蛋白的分泌酶的一部分)。所有这些都导致大脑中淀粉样蛋白斑的形成,并且这些斑块突破突触接触并因此引起疾病的发展。

团队总结称,这一案例研究为阿尔茨海默病发展、治疗和潜在预防的相关机制带来了新的认识,并为开发阻断疾病进展的干预手段提供了首个已知候选基因。

来自分子神经变性SPbPU实验室的一个研究小组研究了PSEN1ΔE9突变,这种突变导致某个基因区域的编码早老素1的去除。这种突变发生在芬兰的遗传性阿尔茨海默病患者身上。为了研究这种突变的特性,该研究的作者将早老素1的突变基因与编码荧光蛋白的基因一起添加到神经元培养物中。后者帮助科学家记录了突触形态的变化。同时添加突变基因和荧光蛋白基因,因此每个荧光神经元表达突变的早老素1基因。树突在其表面上具有小突起(刺),其形状指示突触的发展阶段和其活动。在具有PSEN1ΔE9突变的细胞中,蘑菇形刺的数量显着减少。这是神经元之间接触面积减少的标志。除了树突棘形状的变化之外,细胞还经历了传递钙离子的能力的变化,钙离子在神经冲动的形成中起重要作用。

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具体而言,具有PSEN1ΔE9突变的神经元表现出存储操作的钙通道的活性增加。加入阻断储存钙通道的EVP4593化合物后,突变的负面影响大大减少,神经功能几乎恢复正常。因此,研究小组建议EVP4593和具有相似活性的化合物可能成为抗阿尔茨海默氏症药物的有希望的原型。

然而,科学家强调阿尔茨海默氏症是一种多因素疾病。这意味着不同的患者可以在不同的信号传导途径中经历功能障碍。因此,应为每位患者单独选择治疗方案。该研究的作者认为,基于EVP4593的化合物可用于治疗存储操作钙通道活性增加的患者。

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