大脑躁郁,动物研究显示青春期社交隔离会导致大脑发育异常

日期:2020-02-03编辑作者:环球动态

来源:新华网 发布时间:2019/9/18 14:09:33 选择字号:小 中 大 动物研究显示青春期社交隔离会导致大脑发育异常

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锂能“抚慰”大脑躁郁

新华社北京9月18日电 美国一项新研究发现,雌性小鼠如果在青春期被隔离起来,它们大脑中的前额叶皮质会出现非典型发育,并在成年后产生对一些习惯性行为的过度依赖,这种依赖被认为与上瘾行为和肥胖等相关。

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大脑中的神经元通过突触形成各种神经网络,突触位于神经细胞表面的树突棘上,是脑部信息传递的结构基础。在大脑发育的头几年,树突棘大量产生,之后经过外界刺激和学习的不断修剪,最终形成神经网络。

抑郁症,一种常被忽视的精神类疾病,被世界卫生组织认定为全球第四大疾病负担,也是导致患者功能残疾的主要原因之一。全球约有1/7的人会在人生的某个阶段遭受这一疾病的困扰。预计到2020年, 抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。在中国,抑郁症确认人数约为3000万。

树突棘可能影响若干精神病。图片来源:whitehoune/iStockphoto

青春期是大脑发育的关键阶段,此时神经网络通过修剪逐步走向精确化,一些连接得到加强,另一些则会被消除。此前有研究证明这一阶段的社交行为对大脑发育有重大影响,树突棘的动态变化如果出现异常可能导致神经系统疾病。

更严重的是,在抑郁症缓解的5年内,80%的患者会面临复发,超30%的患者会发展成抵抗性抑郁症。但是,从抑郁症发作、缓解到复发,我们对这中间的许多神经变化一直未知。

公元2世纪,希腊医生和哲学家Galen就建议精神病患者沐浴和饮用热泉水。现在,脑科学家认为Galen的处方起到的作用超过了安慰剂效果。原因正是锂。数十年来,锂一直被认为是躁郁症有效的情绪稳定剂,而Galen知道温泉中含有锂盐。

美国神经学学会的研究人员日前在美国《神经科学学报》上发表研究报告说,为了确定青春期社交上的隔离状态对神经行为产生的长期影响,研究人员挑选了一些处于青春期的雌性小鼠,把它们隔离开来喂养,并在成年后让它们重新进入社交环境中。结果发现,青春期的社交隔离状态会对成年后的大脑和行为模式带来损害,这种损害与小鼠大脑前额叶皮质中的树突棘异常增生相关。

2019年3月,美国FDA批准了首个治疗抵抗性抑郁症的新型鼻腔喷雾药物——Spravato(Esketamine),其主要成分是氯胺酮的s-对映体,与氯胺酮作用机制一样,可通过靶向谷氨酸(与靶向血清素的常规抑郁药物不同)快速发挥作用。

但锂是如何起作用的尚不清楚。现在,美国加州大学旧金山分校神经学家Ben Cheyette领导团队发现,锂能影响树突棘或突触。研究人员近日在《分子精神病学》上报告称,锂疗法能恢复小鼠模型健康树突棘的数量,并能逆转对社交缺乏兴趣的小鼠的症状。

研究人员认为,这一发现可能为未来通过在青春期阶段对大脑进行微调干预等治疗相关神经系统疾病提供新的思路。

氯胺酮是一种具有抗抑郁特性的速效药物,可在数小时(而不是数周或更长时间)内缓解抑郁症状,是迅速减少患者自杀念头的一个根本性突破。这一特质也为科学家们研究大脑变化提供了机会。

在过去20年间,神经学家已经发现躁郁症、孤独症和精神分裂症等疾病与大脑发育异常有关,尤其是突触数量和形成突触的神经细胞形状异常。而且,这些疾病还与Wnt信号异常有关联。而Wnt的作用将有助于解释为何锂能起效:它阻断了一种名为GSK-3 β的酶,这种酶能抑制Wnt通路。而通过打通Wnt通路,锂能对因Wnt异常导致的精神疾病产生一定治疗效果。

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4月12日,最新一期的《Science》期刊发表了一篇文章,揭示了氯胺酮对大脑有修复功能。来自威尔康奈尔医学院的Conor Liston团队以小鼠为模型,解析了抑郁下大脑的变化。

为了找出这种化学物质是如何对大脑产生影响的,Cheyette 及其他团队进行了数个平行研究。研究人员比较了9554位躁郁症、孤独症或精神分裂症患者和11361位正常人的基因,寻找一种DIXDCI的基因序列的变化。DIXDCI也是对Wnt通道十分重要的基因之一。结果显示,精神病患者和正常人出现的突变比例分别为0.9%和0.5%。这表明基因突变提高了精神病发病风险。

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研究人员还制造了存在DIXDCI突变的小鼠模型。与控制组相比,这些小鼠不愿进行社交、更焦虑并缺乏积极性,这些症状与人类精神病症状类似。科学家扫描了老鼠的大脑活动,并检验了它们的神经。

DOI: 10.1126/science.aat8078

实验结论显示,基因突变小鼠的树突棘数量减少。同时,生物化学实验也表明,它们的Wnt信号也受到损害。

大脑抑郁前后的变化

然后,研究人员使用锂对小鼠进行治疗,结果症状出现明显改善。脑研究也显示,它们的树突棘数量达到正常数值。

他们记录了小鼠抑郁后的行为变化,并在小鼠经历压力之前和之后,拍摄了其大脑前额叶皮质中的树突小棘(dendritic spines)的高分辨率图像。树突小棘是神经元的重要突起,这一类神经元负责接受来自其他神经元的信号。

结果显示,相比于未承受压力的小鼠,经历压力的小鼠(表现出与抑郁有关的行为)大脑前额皮质中的树突小棘数量较少,具体表现为清除增加、形成减少。这意味着,小鼠抑郁行为的出现与树突小棘损失有关。

除了树突小棘,压力应激还会降低小鼠前额叶皮质中神经元的功能性连接和同时活跃。同样,这一变化也与抑郁相关行为有关。

为什么氯胺酮可以抗抑郁?

随后,他们发现,氯胺酮可以快速恢复神经元的功能连接、同时间活动,并消除与抑郁有关的行为。接受单剂量氯胺酮24小时后,与未接受氯胺酮的应激小鼠相比,接受治疗的应急小鼠树突小棘的形成增加,且抑郁行为得到了逆转。

更细节的是,虽然小鼠的行为改变和神经活动的变化很快(氯胺酮治疗后3小时),但树突小棘的形成发生得相对较慢(氯胺酮治疗后12-24小时)。

这背后的机制需要更深层次的研究,但是研究团队推测,这些发现可能表明,树突小棘再生可能是氯胺酮诱导的前额皮质神经回路功能恢复的结果。当研究人员选择性地删除药物治疗后新形成的树突小棘后,小鼠会再次出现抑郁症状。

这些结果表明,通过增强突触形成并维持其不受损,可能有助于在治疗后数天和数周内维持氯胺酮的抗抑郁作用。

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参考资料:

1] Ketamine reverses neural changes underlying depression-related behaviors in mice

2] Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation

3] Do antidepressants restore lost synapses?

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