维生素D可降低黑色素瘤细胞的攻击性,经典信号通路之Wnt信号通路

日期:2020-01-19编辑作者:环球动态

作者:田学科 来源:科技日报 发布时间:2019/11/11 9:59:16 选择字号:小 中 大 维生素D可降低黑色素瘤细胞的攻击性

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1、Wnt信号通路简介

科技日报伦敦11月9日电 黑色素瘤是一种较为普遍的皮肤癌病症,仅在英国每年就有16000个新发病例。英国利兹大学研究人员发现,维生素D可以影响黑色素瘤细胞的发育过程,从而降低黑色素瘤带来的危害性。发表于近日出版的《癌症研究》上的一项研究成果表明,维生素D能够改变黑素瘤细胞的信号通路运转状况,从而减慢黑色素瘤细胞的生长。研究人员认为,尽管这只是早期的研究,但这一发现将最终导致治疗黑色素瘤的新方法。

英国癌症研究中心的科学家发现,维生素D通过降低黑色素瘤细胞的侵袭性来影响它们的行为。

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络,其功能最常见于胚胎发育和癌症, 但也参与成年动物的正常生理过程.

为搞清黑色素瘤细胞发育过程中维生素D发挥了什么样的调节作用,以及当黑色素瘤细胞表面缺乏一种叫做维生素D受体的蛋白质时会发生什么情况,该受体使维生素D能够与细胞表面相结合,利兹大学医学院教授茱莉亚牛顿-毕晓普及其团队观察研究了703个黑色素瘤肿瘤和353个从初始部位扩散的黑色素瘤肿瘤中VDR基因的活性,并把VDR基因的活性与其他病人特征进行比照,如肿瘤的厚度和生长速度等。

利兹大学的研究人员发现,维生素D影响黑色素瘤细胞内信号通路的行为,从而减慢了它们的生长并阻止了它们在小鼠肺中的传播。

2、Wnt信号通路的发现

研究人员发现,VDR基因水平较低的人其肿瘤生长速度较快,并且帮助免疫系统对抗癌细胞的基因活性较低。他们还发现在VDR水平较低的肿瘤中,与癌症生长和扩散相关的基因活性更高,特别是那些控制Wnt/-catenin信号通路的基因,这种信号通路有助于调节细胞内多种生物过程,如其生长。

尽管这是早期研究,但这些发现最终可能会导致治疗黑素瘤的新方法。这项研究是在今天出版的癌症研究,美国癌症研究协会的杂志。

Wnt得名于Wg (wingless) 与Int.wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育,以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现,位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1 基因与 wingless 基因具有同源性。

通过对实验鼠的实验,研究人员确认在黑色素瘤细胞上增加VDR,能够减少Wnt /-catenin通路的活性,减缓黑色素瘤细胞的生长,还可以阻止黑色素瘤细胞向小鼠肺部扩散。

英国每年约有16,000例新的黑色素瘤皮肤癌病例,在过去40年中,英国的生存率翻了一番。每年大约有300人在英国最晚阶段被诊断出患有黑色素瘤,那时候它具有侵略性并且难以治疗。大约55%的晚期黑色素瘤患者可以存活1年或更长时间,而早期诊断的患者则接近100%。*

果蝇中 wingless基因突变可导致无翅畸形,而 小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。

牛顿-毕晓普说:经过多年研究,我们终于弄清了维生素D与VDR影响黑色素瘤细胞的行为是通过减少Wnt/-catenin通路活动产生的。虽然维生素D本身不能治疗癌症,但我们可以从它提高免疫治疗效果的方式中获得启发。

科学家此前曾知道,体内循环的维生素D **含量较低与黑色素瘤患者的不良结局有关,但他们尚未完全了解引起这种现象的机制。

3、Wnt信号通路的机制

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利兹大学的牛顿-毕晓普教授及其团队希望了解黑素瘤细胞中维生素D调控的过程,以及黑素瘤细胞表面缺乏称为维生素D受体的蛋白质时会发生什么情况(VDR),可使维生素D结合到细胞表面。

Wnt信号通路 包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质,它们与靶细胞上的受体相互作用,而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因Wnt配体,细胞种类及机体自身而异,信号通路中某些成分,从线虫到人类都具有很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。

研究人员研究了在703个人黑素瘤和从初始部位扩散的353个人黑素瘤中产生VDR的基因的活性。VDR基因的活性与其他患者特征(例如他们的肿瘤厚度和他们的肿瘤生长速度)相互参照。他们还想了解人黑素瘤细胞中VDR的量是否与肿瘤变得更具侵略性时发生的遗传变化有关。然后,他们使用小鼠检查VDR水平是否改变了癌症的扩散能力。

经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应,包括Dishevelled受体家族蛋白质 的激活及最终细胞核内β-catenin水平的变化。 Dishevelled (DSH) 是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分,它与Wnt结合后被激活,并抑制下游蛋白质复合物,包括axin、GSK-3、与APC蛋白。axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后,胞浆内的β-catenin得以稳定存在,部分 β-catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。

研究小组发现,具有低水平VDR基因的人类肿瘤的生长速度更快,并且具有较低的基因活性,这些基因控制着帮助免疫系统对抗癌细胞的途径。

4、Wnt介导的细胞反应

他们还发现,具有较低VDR水平的肿瘤也具有与癌症生长和扩散相关的基因更高的活性,尤其是那些控制Wnt /-catenin信号通路的基因,这些基因有助于调节细胞内的多种生物学过程,例如它的增长。

经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括:

在小鼠中,研究人员发现增加黑素瘤细胞上VDR的量会降低Wnt /-catenin途径的活性,并减慢黑素瘤细胞的生长。他们还发现癌症不太可能扩散到他们的肺部。

癌症发生。Wnts, APC, axin,与 TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。

Newton-Bishop教授说:经过多年的研究,我们终于知道维生素D与VDR如何通过减少Wnt /-catenin途径的活性来影响黑素瘤细胞的行为。这一新的难题将帮助我们更好地理解黑色素瘤会生长和扩散,并希望找到新的靶标来控制它。

体轴发育。在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。

但是真正有趣的是,我们现在可以看到维生素D如何帮助免疫系统抵抗癌症。我们知道,当Wnt /-catenin途径在黑色素瘤中活跃时,它可以抑制免疫反应,从而减少免疫细胞的凋亡。到达肿瘤内部,他们有可能更好地抵抗癌症。

形态发生。

尽管维生素D本身不能治疗癌症,但我们可以从其增强免疫疗法效果的方式中获得一些见识,免疫疗法利用免疫系统来发现并攻击癌细胞。

wingless-type MMTV integration site family, member 1

英国癌症研究中心首席信息护士Martin Ledwick说:维生素D对我们的肌肉和骨骼健康非常重要,NHS已经建议每天摄入10微克作为饮食或补充剂,尤其是在冬季。

识别

符号WNT1

替换符号INT1

Entrez7471

HUGO12774

OMIM164820

RefSeqNM_005430

UniProtP04628

其他资料

基因座12q13

wingless-type MMTV integration site family, member 2

识别

符号WNT2

替换符号INT1L1

Entrez7472

HUGO12780

OMIM147870

RefSeqNM_003391

UniProtP09544

其他资料

基因座7q31

wingless-type MMTV integration site family, member 6

识别

符号WNT6

Entrez7475

OMIM604663

RefSeqNM_006522

其他资料

基因座2q35

参考资料:

  1. ^ D. C. Lie, S. A. Colamarino, H. J. Song, L. Desire, H. Mira, A. Consiglio, E. S. Lein, S. Jessberger, H. Lansford, A. R. Dearie and F. H. Gage (2005) "Wnt signalling regulates adult hippocampal neurogenesis" in Nature Volume 437, pages 1370-1375.Template:Entrez Pubmed.

  2. ^ F. Rijsewijk, M. Schuermann, E. Wagenaar, P. Parren, D. Weigel and R. Nusse (1987) "The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless" in Cell Volume 50, pages 649-657.Template:Entrez Pubmed.

  3. ^ C. Nusslein-Volhard and E. Wieschaus (1980) "Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila" in Nature Volume 287, pages 795-801.Template:Entrez Pubmed.

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