改造药物活性的肠管内细菌酶找到,切磋发布肠道原生生物怎么着改造药物

日期:2020-02-03编辑作者:国际新闻

作者:鲁亦 来源: 中国科学报 发布时间:2019/6/4 9:56:29 选择字号:小 中 大 研究揭示肠道微生物如何改变药物

许多口服药物会被人体肠道微生物改变,但科学家一直不清楚其背后的作用机制。据英国《自然》杂志 4 日在线发表的一篇论文,美国科学家团队首次鉴定出了会改变药物活性的细菌酶,确定了二者之间的因果关联。该研究结果未来有助于为各种疾病选择适当的治疗方法。

现实生活中有一种比较常见的现象:同一种药物,对有些人有效,而对有些人却不起作用,或者是延迟起效,更为严重的还可能产生副作用。为何会出现 “个体药物反应”?越来越多的科学家猜测,这可能与肠道菌群相关。

本报讯 许多口服药物会被人体肠道微生物改变,这可能影响患者的治疗效果。过去的研究已经暗示了肠道微生物群对于药物反应差异性的影响,但是背后的作用机制一直不甚明确。近日,在线发表于《自然》的一篇论文,鉴定出会改变药物活性的细菌酶,确定了二者之间的因果关联,未来有助于为各种疾病选择适当的治疗方法。

个体对于口服药物的治疗反应,存在巨大的差异。这是因为肠道微生物群包含的基因比人体基因组多 150 倍,会产生大量有可能代谢药物的酶。这种互作可能会激活药物,也可能灭活药物,在某些情况下,还可能产生毒性化合物。

人体肠道中栖息着远远超过自身细胞数量的微生物,这些微生物被统称为肠道菌群。由于大多数药物都是采取口服给药,因此,药物进入人体后都会遇到定植在肠道中的微生物。

个体对于口服药物的治疗反应存在巨大差异。肠道微生物群包含的基因比人体基因组多150倍,会产生大量有可能代谢药物的酶。这种互作可能激活药物,也可能灭活药物,在某些情况下,还可能产生毒性化合物。

这些被人体肠道微生物改变的口服药,会导致患者的治疗效果受到严重影响。过去的研究已经暗示了肠道微生物群对于药物反应差异性的影响,但是背后的作用机制一直不甚明确。

然而,这种猜测却一直拿不出足够的科学证据,其分子机制并不明确。不过,近日来自美国耶鲁大学和瑞士苏黎世联邦理工学院的一个研究小组解开了这一谜团。

为了系统地研究肠道微生物与药物之间的互作,美国康涅狄格州耶鲁大学医学院的Andrew Goodman及同事调查了76种人体肠道细菌代谢271种口服药物的能力。他们发现,约2/3的药物会被至少1种菌株代谢这些菌株可以直接影响小鼠的肠道及系统药物代谢。

为了系统性地研究肠道微生物与药物之间的互作,耶鲁大学医学院科学家安德鲁 · 古德曼及其同事,此次调查了 76 种人体肠道细菌代谢 271 种口服药物的能力。他们发现,约三分之二的药物会被至少一种菌株代谢——这些菌株可以直接影响小鼠的肠道及系统药物代谢。

该团队通过绘制 76 种人类肠道细菌如何分解 271 种药物的图谱,指出肠道中的微生物组可以直接、显著地影响肠道及全身药物代谢,进而产生不同的药物效果。这一结果已于近日发表在《自然》杂志上。

研究人员发现细菌的物种身份并不总是能可靠地预测某物种或群落,改变或代谢药物的能力;但是直接改变药物的微生物酶通常可以更好地解释这些活动。作者表示,这些发现或许有助于开发出新型疗法,利用个体微生物群,以一种有益的方式改变药物代谢

但是他们还发现,细菌的物种身份并不总是能可靠地预测某物种或群落改变或代谢药物的能力;而直接改变药物的微生物酶通常可以更好地解释这些活动。研究团队总结表示,这些发现或有助于开发出新型疗法,利用个体的微生物群,以一种有益的方式改变药物代谢。

猜测有了科学依据

相关论文信息:DOI: 10.1038/s41586-019-1291-3

总编辑圈点

肠道菌群会影响药效,目前已经有多篇报道证明了这一猜测。但至今为止,还没有文章系统性地研究过肠道微生物组与药物及其代谢物间的相互作用。

《中国科学报》 (2019-06-04 第2版 国际)

长期以来,肠道被认为是一个消化吸收器官,但其实肠道也是人体最大的免疫器官。一个成人的肠道内微生物,数量庞大到接近人体体细胞数量的 10 倍,具有人体自身不具备的代谢功能,也为全部代谢过程提供着底物、酶和能量。而透彻了解肠道微生物与药物之间的确切反应,不但可为科学家厘清药物 “因人而异” 的研究方向,也将为未来的药物治疗打开一扇新窗。

而在此次研究中,研究人员共挑选了 271 种临床药物,然后将不同菌株分别放进了这些药物池中,并保持厌氧条件 12 小时,最后再检测培养 12 小时前后的药物浓度变化。如果 12 小时后,药物浓度出现显著下降,就说明该菌株可以代谢池中的药物。

根据研究结果,271 种药物中的近 2/3可以被一种及以上菌株代谢,并且每种菌株可以代谢 11~95 种不同的药物。当微生物分解药物时,它们可能产生副作用,甚至使药物的有效成分失效。

研究人员为了鉴定微生物产生的药物代谢产物,还对所有样品进行了非靶向代谢组学分析,最终发现了 868 种候选药物代谢物,这些代谢物仅在给予特定药物时存在。

这项研究也解释了为什么有些人的肠道细菌群能快速代谢药物,而同一种药物在另一些人身上则反应很慢或根本没有反应。

“如果我们能够了解肠道微生物组对药物代谢的贡献,就能够决定给患者提供哪些药物,甚至改变肠道微生物组,以便患者产生更好的反应。” 该研究的联合首席作者、耶鲁大学微生物科学研究所和微生物病机学系 Andrew Goodman 实验室的研究员 Maria Zimmermann-Kogadeeva 表示,利用基因或细菌种类可能会预测个人肠道菌群代谢某种药物的能力,从而帮助医生开出对每个病人最安全、最有效的药物。

人体重要的代谢 “器官”

过去普遍认为,当药物到达肠道中很快就会被小肠吸收而几乎不与肠道菌群相互作用。然而,越来越多的研究表明,肠道菌群可以改变药物在肠道中的生物转化过程。

“肝脏是药物代谢的主要部位,但口服药物在经胃肠道吸收进入血液之前,被肠黏液、肠黏膜及肠道微生物所富含的酶代谢。因此,肠道菌群在药物代谢及口服生物利用度等方面起主要作用。” 兰州大学药学院教授、兰州军区兰州总医院全军高原环境损伤防治重点实验室主任王荣对《中国科学报》表示,肠道菌群可以产生一些酶,如硝基还原酶、偶氮还原酶等,这些酶在药物的生物转化中会影响药物的毒性、有效性、生物利用度等。

王荣以化学药为例指出,肠道菌群对化学药物的代谢一方面以其代谢产物,如丁酸、胆汁酸为介导,这些产物可作为核受体的配体,间接影响药物代谢;另一方面,肠黏膜及肠腔中的 CYP450 酶、Ⅱ 相代谢酶及肠微生物酶、细菌膜转运蛋白等,都会对药物代谢产生影响。

“肠道是药物吸收的主要场所,肠道菌群直接或间接影响各种药物的代谢,同时,药物也会影响肠道菌群的组成和功能,两者形成了一种潜在的相互作用机制。” 陆军军医大学第三附属医院野战外科研究所消化内科及消化内镜中心主任陈东风也指出,肠道微生物可以通过改变宿主代谢、产生与药物受体竞争的代谢物来间接控制药物的功效和毒性。

陈东风认为,某些在肠道中有较低溶解性和渗透性的合成药物,其在胃肠道的时间较长,也创造了更多与肠道菌群相互作用的机制。因此,有必要考虑肠道菌群对药物代谢的改变和对药代动力学、药效的影响。

从 “相杀” 到“相爱”

不过,肠道菌群也不是只起反作用,有很多药物想要发挥疗效,还需要肠道菌群的帮助。

比如治疗炎症性肠病的柳氮磺胺吡啶,不能直接发挥疗效,需要肠道菌群产生的一种特殊物质——偶氮还原酶,破坏掉柳氮磺胺吡啶分子中的偶氮键,才能生成有治疗效果的 5 - 氨基水杨酸,发挥抗炎、免疫抑制、预防结肠癌变的作用。

还有研究发现,瑞舒伐他汀这种药物的降血脂效果与肠道细菌的多样性和丰富程度相关,肠道菌群种类丰富的高血脂患者服用 10 毫克瑞舒伐他汀 4 周后,血脂下调更多。不仅如此,研究发现,肠道菌群还可通过激活免疫系统来提高某些抗肿瘤药物的作用效果。

“肠道菌群不但参与了肠道免疫,也是全身免疫系统的重要调节因子。许多药物对人体的副作用都是因为药物导致肠道菌群紊乱,致使肠道生理和免疫功能失调。” 南京大学生命科学学院教授朱海亮也对《中国科学报》表示,“我们可以通过调整肠道菌群组成来改善药物疗效,也可以通过了解肠道菌群和这些疾病之间的联系开发出新的治疗方法。”

这意味着,未来或许可以通过改变微生物群,来提高药物功效或减少副作用。比如,可以通过改变饮食习惯,或者是采取粪菌移植这种更加激进的措施来改变肠道微生物群。

粪菌移植是将健康人的肠道菌群移植到患者肠道的一种有效治疗手段,是一种重新建立肠道微生物稳态的高效方法。在陈东风看来,粪菌移植可能会调节药物与肠道菌群的相互作用,从而起到促进药物疗效、减少药物损伤的作用。

另外,王荣表示,研究肠道菌群对药物代谢的影响,还有利于了解药物在体内的整个代谢过程,并利于阐明药效产生的基础。他同时指出,目前,研究肠道菌群对药物代谢的影响多在低海拔地区进行,而高原环境下肠道菌群对药物代谢的影响鲜有文献报道。因此,研究高原环境下肠道菌群对药物代谢的影响是一个亟待解决的问题。

“肠道微生物对药物代谢的影响是研究高原低氧环境下药物代谢变化机制的一个突破点,这有助于我们更进一步了解体内药物代谢变化的过程,从而更好地指导高原人群的合理用药。” 王荣强调说。

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