帕金森病起源于肠道,小鼠实验表明帕金森病起源于肠道

日期:2020-01-27编辑作者:国际新闻

作者:冯卫东 来源:科技日报 发布时间:2019/6/28 10:36:07 选择字号:小 中 大 小鼠实验表明帕金森病起源于肠道 据最新一期《神经元》杂志报道,美国研究人员通过小鼠实验,发现了帕金森病起源于肠道细胞并经身体神经元上行传递到大脑的证据。这为预防或阻止帕金森病进展的治疗研究提供了一种更为准确的新模型。帕金森病的最大特征在于大脑细胞中错误折叠的-突触核蛋白的累积。约翰霍普金斯大学开展的新研究基于德国神经解剖学家黑阔布雷克2003年的观察结果,即患有帕金森病的人,其控制肠道的中枢神经系统部位也积聚了错误折叠的-突触核蛋白。为了研究错误折叠的-突触核蛋白是否可以沿着被称为迷走神经的神经束传播,研究人员将实验室中合成的25微克错误折叠的-突触核蛋白注入数十只健康小鼠的肠道,并在注射后1个月、3个月、7个月和10个月对小鼠脑组织进行取样分析。发现的证据表明,-突触核蛋白开始出现在迷走神经与肠道相连的地方,并继续扩散到大脑各个部位。研究人员随后切除了一组小鼠的迷走神经,并将错误折叠的-突触核蛋白注入其内脏。经过7个月的观察发现,迷走神经断裂的小鼠并没有表现出完整迷走神经小鼠身上的细胞死亡现象。这表明,切断神经似乎可以阻止错误折叠蛋白的进展。研究人员将实验小鼠分为3组:注射错误折叠-突触核蛋白的小鼠、注射了错误折叠蛋白并切断迷走神经的小鼠、不注射及迷走神经完整的对照组小鼠,然后研究了小鼠完成特定任务的情况,包括筑巢和探索新环境。这些任务常用于区分是否患帕金森病。第一组小鼠在注射7个月后,仅使用了提供的2.5克筑巢材料中的不到半克;而另两组小鼠则使用了几乎所有材料进行筑巢。这说明,与人类帕金森病症状类似,随着疾病进展,小鼠的精细运动控制出现了恶化。在探索新环境实验中,第一组小鼠在开放式盒子中心的时间不到5分钟,且主要在边缘附近移动;另两组小鼠则花2530分钟探索盒子的中心。这说明,第一类小鼠具有明显较高的焦虑水平。上述证据表明,错误折叠的-突触核蛋白可沿迷走神经从小鼠肠道传输到其大脑。研究人员表示,切断传输路径或是预防帕金森病的关键,这为该疾病的早期干预提供了一个目标。特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的“来源”,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

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新证据表明帕金森病可能源于肠道

图片来源:Pixabay

新华社华盛顿6月29日电(记者周舟)美国研究人员利用小鼠开展的一系列新实验显示,帕金森病可能源于肠道,起因是一种问题蛋白质通过相关神经从肠道扩散至大脑。这一发现为治疗这种中老年常见疾病提供了新思路。

帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见不可治愈的神经退行性疾病,其特征是大脑细胞中错误折叠蛋白质的(α-synuclein,α-突触核蛋白)聚积。越来越多的蛋白质开始聚集在一起时,就会导致神经组织死亡,留下大片的“死脑物质”——路易小体(Lewy Bodies)。随着脑细胞的死亡,它们会损害一个人的活动、思考或调节情绪的能力。

帕金森病以手脚震颤、动作迟缓等症状著称,目前的医疗手段只能缓解症状,但不能阻止病情发展,也无法治愈疾病。阿尔法-突触核蛋白的错误折叠并在大脑中堆积被认为是帕金森病发病的重要原因之一。2003年,曾有德国科学家发现,帕金森病患者负责控制肠道的中枢神经系统内也堆积了这种问题蛋白质。

近年来,越来越多的证据表明肠道和帕金森病之间存在关联。近日,美国约翰•霍普金斯大学的医学研究人员表示,他们已经发现了帕金森病起源于肠道细胞并将身体神经元传递到大脑的新证据。

为弄清楚错误折叠的阿尔法-突触核蛋白能否从肠道扩散至大脑,美国约翰斯·霍普金斯大学研究人员开展了一系列实验,其中一个实验是向数十只健康小鼠肠道内注入25毫克折叠错误的人造阿尔法-突触核蛋白,然后隔一段时间对小鼠脑组织取样分析,结果发现,问题蛋白质先是堆积在肠道与迷走神经的连接处,然后经迷走神经扩散至整个大脑。迷走神经是最长的脑神经,广泛分布于心肺胃肠中。

“这些研究结果进一步证明了肠道在帕金森病中的作用,并为我们提供了一个新的、更精确的模型,用于测试能够预防或阻止帕金森病进展的治疗方法。”约翰•霍普金斯大学细胞工程研究所所长、神经学教授Ted Dawson博士说道。相关研究结果发表在《Neuron》杂志上。

还有一个实验大体过程相似,只是将其中一组小鼠的迷走神经切断,结果7个月后,这组小鼠没有出现在迷走神经完好的小鼠体内出现的细胞死亡现象,这表明迷走神经被切断有可能阻断了问题蛋白质的扩散。

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研究人员还测试了小鼠的运动控制和认知能力,结果显示注射问题蛋白质但未切断迷走神经的小鼠,其表现明显逊于注射问题蛋白质并切断迷走神经的小鼠以及未注射问题蛋白质的对照组小鼠;注射问题蛋白质但未切断迷走神经的小鼠在陌生环境中也表现得更加焦虑。

DOI:

相关论文发表在新一期美国《神经元》杂志上。

帕金森症起源于肠道

“这些发现进一步证明了肠道在帕金森病中的作用,”负责研究的约翰斯·霍普金斯大学教授特德·道森在一份声明中说,“这是该领域一个令人兴奋的发现,为早期干预帕金森病提供了标靶。”

早在2003年,德国神经解剖学家Heiko Braak就发现,在死后的帕金森病患者的样本中,错误折叠的α-突触核蛋白也出现在控制肠道的神经系统中。因为帕金森病患者在出现帕金森症特征性运动障碍之前很久就会出现便秘等胃肠道疾病。Braak当时假设,帕金森症可能起源于肠道。

但是有个一问题是,肠道神经系统中的这些α-突触核蛋白沉积物是否与大脑中发现的相同?

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帕金森病致病在小鼠体内的传播途径。图片来源:Ted Dawson

为了验证这一点,在最新的研究中,Ted Dawson博士和他的同事Hanseok Ko博士等将实验室中合成的错误折叠的α-突触核蛋白注入数十只健康小鼠的肠道中,并对注射后1个月、3个月、7个月和10个月的小鼠脑组织进行取样和分析。在为期10个月的实验过程中,研究人员发现,α-突触核蛋白开始在迷走神经与肠道相连的地方积聚,并继续扩散到大脑。

研究人员随后切除了一组小鼠的迷走神经,并将错误折叠的α-突触核蛋白注入其内脏。经过7个月的观察,研究人员发现,迷走神经断裂的小鼠没有发现细胞死亡的迹象。Dawson表示,切断的神经似乎可以阻止错误折叠的蛋白质的进展。

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右图为α-突触核蛋白注入小鼠肠道后的DAT扫描,左图为对照组。图片来源:Ted Dawson

转化为帕金森相关行为改变

但是,这些又是如何转化为与帕金森相关的行为改变的呢?

研究人员通过筑巢、探索新环境(通常用来辨别小鼠帕金森症状的任务)等方式来评估了三组小鼠的行为:实验组I为注射错误折叠的α-突触核蛋白的小鼠,实验组II为注射错误折叠的α-突触核蛋白但切断迷走神经的小鼠,以及对照组(没有注射错误蛋白和保留完整迷走神经的小鼠)。

研究人员首先观察小鼠在笼子里筑巢的情况——这是精细运动灵活性的测试,而人类的帕金森病通常会影响这种灵活性。结果发现,实验组I使用的材料远少于对照组和实验组II,它们的巢更小更乱。Ko在一份声明中表示,与人类的帕金森病症状类似,随着疾病的发展,小鼠的精细运动控制能力也在恶化。

在另一项测试中,研究人员通过观察小鼠对新环境的反应来测试它们的焦虑程度。研究人员将这些小鼠放在一个大型的开放式盒子里,摄像机可以跟踪它们的行动。结果显示,健康的小鼠很好奇,会花时间研究新环境的每个部分。然而,受认知衰退影响的小鼠更加焦虑,导致它们更可能停留在盒子的边缘。

具体来说,对照组和实验组II小鼠,在20到30分钟的时间内探索盒子的中心。另一方面,实验组I小鼠在探测盒子中心的时间不到5分钟,并且主要在边界附近移动。这表明,接受α-突触核蛋白并具有完整迷走神经的小鼠更加焦虑,这种症状与帕金森氏症一致。

结语

总的来说,这项研究的结果表明,错误折叠的α-突触核蛋白可以沿着迷走神经从小肠传播到大脑,阻断这种传播途径可能是预防帕金森病的关键。

Dawson说,“这是该领域令人兴奋的发现,并为疾病的早期干预提供了一个线索。”接下来,研究人员计划探索迷走神经的哪些部分允许错误折叠的蛋白质“爬”到大脑,并研究阻止它的潜在机制。

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参考资料:

1] New research shows Parkinson's disease origins in the gut

2] New evidence of a link between Parkinson's disease and the gut could inspire treatments

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