内有乾坤,颠覆性的生物新星

日期:2020-02-03编辑作者:澳门威斯尼人网站

作者: 唐凤 来源: 中国科学报 发布时间:2019/6/20 10:22:33 选择字号:小 中 大 迷你器官 内有乾坤 生物工程技术突破人体研究极限

原标题:人体器官芯片:颠覆性的生物新星

“未来,人体器官芯片或许能够取代我们的动物实验,成为一种颇具前景的研究手段。”中科院广州生物医药与健康研究院院长裴端卿对人体器官芯片这一全新领域掩饰不住自己的热情,他告诉《中国科学报》记者表示,随着日前中科院大连化物所微流控芯片研究组利用器官芯片技术,成功构建出动态三维高通量血脑屏障模型,人体器官芯片的概念应该被人们所认知了。

科学家展示器官芯片。 图片来源:Kevin Monko

众所周知,新药研发过程时间长,成本花费巨大,且失败率非常高。始于成百上千的可能对人类健康有积极影响的化合物,医药公司一般花费十余年甚至更长时间耗资数十亿美元进行研发,才能够从这些化合物中得到一两种可进入市场的药物。

取得突破性进展

■本报记者 唐凤

现有的常规新药研发方法包括了体外细胞实验、动物实验、临床试验的全流程。其中,细胞实验和动物实验主要起到研究药物机制、毒理和药效的目的。然而,培养皿中的细胞培养和动物实验并不能完全对化合物进行预测,超过90%的药物在真实的人体环境中呈现出差异化的机理、毒性和疗效,导致了药物后续开发的失败和资金时间的浪费。

研发一种新药,首先要通过动物实验,之后进入临床试验,被证明是安全、有效后,才可批准上市。但毕竟动物不是人类本身,其对药物的反应与人体对药物的反应还是有差异的,这也造成了动物实验在药物筛选上的缺陷。

看上去就像细胞无规则聚集在一起的一个小球,在显微镜下却内有乾坤。这些实验室中培养的迷你器官有十分复杂的结构:肾脏上的微小细管、大脑皮层或肠道内的精妙褶皱。

今年6月,《Science》杂志刊登了由美国宾夕法尼亚大学的SungheeEstellePark、AndreiGeorgescu和DongeunHuh共同撰写的综述Organoids-on-a-chip(器官芯片)。1该项技术有望成为解决上述新药研发痛点的最有利武器。甚至,相比于传统的仿生学类器官技术,文章指出,器官芯片能够更加精确控制局部环境,于体外模拟人体器官功能单元,在应用前景上更加优越。

为了解决这一缺陷,一种结合电子技术与生物科学技术的器官芯片走进了生物医药领域。这种含有人体活体细胞的生物芯片,是微流控技术、细胞生物学、生物材料与干细胞技术的结合体。作为一种具有功能化的缩微组织器官类型,器官芯片专门用于药效评价等方面的研究。

现在,借助3D细胞培养技术,科学家已经能够在实验室里制造出多种类器官,包括肝、胰、胃、心、肾,甚至乳腺。这些多细胞结构虽然不是真正意义上的器官,但已经成为研究人类发育和疾病的理想工具。

传统的类器官(Organoids)是一系列来源于多能干细胞的自组织微型三维细胞聚集体,可模拟人体内同类器官的关键结构和功能特征,包括人体器官的发育、稳态和疾病。1然而,在三维培养中所生长出的细胞具有随机性。1这些细胞团随机组成不同的空间结构,使其局部环境的精确控制变得十分困难。器官芯片则是解决这一问题的最好办法。

裴端卿指出,在我国这种技术尚处探索阶段,但是非常值得肯定的。“因为在人体对药物反应的评价上,与动物模型相比,其所提供的数据更加接近于人体本身。”

随着科技进步,类器官技术在生物医学研究中开辟了前沿领域。例如,该技术能对来自特定患者的细胞进行抗癌药物测试,但仍有问题需要解决,其中包括类器官的生产、控制及其微环境分析等。

器官芯片(Organs-on-a-chip)是仿生生物学和微加工技术的结合,利用微流控技术控制流体流动,结合细胞与细胞相互作用、基质特性以及生物化学和生物力学特性,在芯片上构建三维的人体器官生理微系统2。器官芯片系统能够将微组织/微器官的直径控制在毫米甚至微米级别,并且增强其营养交换,防止微组织/微器官的核心细胞的死亡。简单来说,器官芯片是一种用于体外模拟人体器官功能单元的微型细胞培养系统。

在大化所利用器官芯片技术仿生构建动态三维血脑屏障模型的最新进展中,研究者利用器官芯片技术的多维网络结构与功能集成特点,构建除了动态三维血脑屏障模型,由于其具有近生理环境的结构功能特性,可模拟体内脑生理病理微环境,为开展脑肿瘤药物筛选提供了一种新方法,弥补了现有二维细胞及动物模型与人体偏差较大的不足。

近日,《科学》推出特刊,对类器官的设计和应用、下一代类器官及芯片上的器官技术进行了讨论。

那么,器官芯片是如何将目标器官的结构和功能还原呢?Park博士在综述中列举了一项肺器官芯片的构建。

与此同时,作为2016达沃斯论坛评选的“十大新兴技术”之一,迄今国外研究者已经成功制造出了“肺芯片”“心脏芯片”“肠芯片”等。

类器官的生长和发育与人体器官非常相似,但又足够小,可以放入皮氏培养皿中。类器官可以让研究人员以更真实的方式反映人体内部。但随着它们的发展,类器官可能更难控制,而这种可变性可能会对研究的精确控制性质产生影响。美国宾夕法尼亚大学生物工程系生物工程学家Dongeun Huh告诉《中国科学报》。

简单来说,要构建肺器官芯片,首先需要从解剖学上去还原分析肺泡的结构。通过还原发现,肺泡是由上皮细胞和内皮细胞组成的功能单元,中间由一个薄的间质隔开(图A)。为了在体外模拟肺泡的机构,需将这两个单元由三层构成一个在生理上接近的模型,一层为上皮细胞与空气相接触,一层为内皮细胞与培养液相接触,中间由一个薄的间质隔开(图B)。在结构学构建后,为了模拟呼吸引起的机械活动,细胞将通过向侧腔施加真空的方法进行周期性拉伸(图C)。1该项肺器官芯片满足了对肺模拟生化环境的构造,实现了药物与营养物质在细胞间的扩散,满足了细胞间的养分供应,模拟了因呼吸引起的肺部生理环境。因此,可用来进行肺部疾病与药物的研究与筛选。

争论尚存

精妙设计

除了单器官的模拟,器官芯片甚至能够实现多组织器官相互作用的模拟。在一项肠器官芯片系统中,肝脏、肠和胃类器官被培养,1通过微模式培养支架的制备及细胞生理生化梯度的引导,科学家探索药物在不同类器官间的逐步扩散。

诚然,这种人体器官的微缩模型,让人们通过前所未有的方式见证了生物机制和行为,但并非毫无争议。

虽然类器官在结构上可以模仿许多脏器内部的精细结构,不过,它们和真正的人体器官有许多不同之处,其中最重要的是缺乏血管系统,而血液对于维持人体器官的生长发育和正常功能都是必不可少的。因此,类器官只能永远处于迷你和简单状态。

器官芯片虽然是新兴的领域,但其实它的研究历史可追溯到2011年。当年9月,作为更安全有效的药物药理毒理筛选技术,器官芯片得到了美国NIH、国防部与FDA总计1.4亿美元的研发投入,因此其也在美国与欧洲最先兴起。

在中科院遗传与发育生物学研究所研究员黄勋看来,目前研究所并没有进行任何人体器官芯片方面的应用。他认为这是由于器官芯片只收集了人体的局部器官,并非人体本身,所以还无法取代动物实验。

类器官是由成体器官或多能干细胞衍生而来的多细胞结构。由于这些类器官反映了器官在最初数周和数月内的生长,因此能帮助研究人员识别这些过程中出现的小故障。

2017年4月,美国FDA宣布和美国波士顿器官芯片公司Emulate合作测试肝脏芯片,探索其是否能代替动物实验。Emulate创始人来自于哈佛大学Wyss生物创新工程研究所,该研究所在全球率先研究器官芯片技术。Emulate的相关专利技术也得到了哈佛大学的技术授权。目前Emulate经历了三轮融资合计两亿美元,即将登陆纳斯达克。

而中科院生物化学与细胞生物学研究所研究员廖侃认为,一种药物最终能够被证明是安全、有效的,往往要经历十分漫长的过程。在日常实验中,用不同器官组织组成的器官芯片,可以加快实验速度。

英国剑桥大学研究团队借助胎盘绒毛中的细胞培养出了迷你胎盘。这种被称为类器官的实验模型能长期存活,具有遗传稳定性,还能分泌相关蛋白质和激素,与正常的孕早期胎盘十分相似,甚至在妊娠测试中呈阳性反应。它将为研究早期妊娠打开一扇窗,帮助深入探寻妊娠失败及相关疾病发生的原因。

荷兰Mimetas公司则是欧洲最具代表性的器官芯片研发制造商,其创始人PaulVulto博士来自于荷兰莱顿大学,公司已经与多个全球top20的药企合作,在器官芯片销售数量方面处于行业领先地位。另外,经历两轮融资后,Mimetas近期正在积极探索,以实现在中国市场的商业化。

“如果在动物体内进行研究,通常需要等待动物出现症状。而用器官芯片可以让我们较快观察到细胞的变化,快速明确目标器官。”所以,廖侃认为通过器官芯片再进行动物实验更有针对性,从而降低动物使用量,使动物实验更有的放矢。“此外,许多化合物都很难获得,用器官芯片可以降低试剂的用量。”

辛辛那提儿童医院发育生物学部发育生物学家James M. Wells团队及合作者,利用人类多能干细胞培育出肠管状组织,并加入生长因子,成功启动了相关基因代码,促使细胞发育形成人类结肠类器官。移植到实验鼠体内发育6~10周后,这一类器官的形态、结构、分子和细胞特性等都与人类结肠相似。

此外,英国CNBioInnovations公司、Nortis公司、Xona公司和德国TissUse公司等全球器官芯片研发生产商也在从肾脏芯片、血脑屏障芯片、肿瘤芯片,甚至多器官串联芯片等多角度开发器官芯片领域。随着未来研发的进步,器官芯片将是药品临床前研究最好的备选化合物评价模型,大大缩短现有药物开发时间,提高筛选化合物的准确度,降低研发成本。器官芯片的发展将在一定程度上取代传统体外细胞学和动物活体实验的市场,该替代趋势也被FDA与Emulate的一系列合作及支持所验证,这将是一个百亿美元级别的市场。

即使好处明显,裴端卿也不讳言,如果器官芯片有缺陷,例如均一性差,可能导致研究人员的数据分析困难。

你能看到先天性缺乏在自己眼前的培养皿中发生。Wells说。

我国器官芯片团队基本集中在高校和研究所,尚处于早期商业化阶段。在新兴的器官芯片初创公司中,北京大橡科技是这一领域的佼佼者。公司现有三个器官芯片研发平台,兼顾高仿生和高通量的特性,病理模型品种丰富,多个模型已在药物分析实验中得到初步验证,将从2020年起陆续上市推广。与Emulate和Mimetas相比,产品价格优势明显。近期,久友资本携手药明康德和复容资本,共同投资大橡科技,将积极推动大橡科技的产品研发和商业化,加速器官芯片技术在国内的推广与落地。

“器官芯片能准确反映人体生物学的局限,在生物医药研发中已经看到了越来越普及的应用。”在中科院动物所干细胞与生殖生物学国家重点实验室研究员王宇看来,虽然人类离再造整个器官还很遥远,但器官芯片毋庸置疑拥有十分广阔的前景。但他也强调,由于器官芯片有体外的局限性,和动物模型不是替代关系,而是一种互补关系。

不过,Wells也表示,目前类器官设计面临的挑战是将细胞的复杂性以可控的方式转化为类器官,从而实现组织功能的有序组装和获取。我们一直在讨论如何通过基于工程的描述方法设计下一代类器官,以控制装配、形态形成、生长和功能等。

类器官已先行

用工程叙述类器官

目前,囿于器官芯片需要微流控等技术的跟进和发展,所以在我国要实现完全普及还有很长的路要走。而类器官作为一种微器官,虽比器官芯片稍大,但作用和功能却是类似的。

控制类器官发生的工程学原理在于叙述工程学的共识主动性。辛辛那提儿童医院医疗中心的Takanori Takebe表示,这个概念最早出现在昆虫生物学中,用来解释群居行为,是一种间接交流的形式个体间的前后关系、环境和相互依赖的协调,受其过去行为的间接影响。

如今,像中科院生物化学与细胞生物学研究所早已开始了类器官的研究,据研究所“类器官模型与肿瘤的靶向治疗”研究组组长高栋介绍,类器官就是在体外重建一个器官,如人脑的结构、肾结构等。

类器官的动态多细胞自组装需要将这种共识主动性因子转化为工程驱动力,而这并不是典型组织工程概念的共同目标。Takebe提到,科学家将这一概念解释为与历史或记忆紧密相关的自组织生物系统,即细胞群的形态发生行为不仅受到当前条件的影响,还受到之前事件的影响。

“我们从事的是培养类似肿瘤的细胞。从人体内取出一个肿瘤细胞,在体外构建一个三维模型,有三维的结构。”高栋介绍,类器官能够形成与人体类似的组织形式。“我们要尽可能维持其人体内的特征。类器官的功能比传统二维细胞器强大很多,是动物实验的有力补充。”

换句话说,生物的自组织来自于细胞间渐进的局部相互作用,这些细胞最初是由环境波动造成的无序系统,后来被正反馈放大。

据介绍,由于类器官仍然是在人造的培养皿环境中发育,所以只能最大程度地维持和体内类似的情况,缺陷是其目前还不能完全模拟包括激素以及代谢等影响人体器官功能的因素。

而在生物系统中控制生物历史得益于基于多种进化工程驱动原则的整体设计策略,涉及组织工程学、合成生物学、生物制造、生物材料和计算模型等。其中,器官芯片技术是一个备受瞩目的方向。

“现在非常强调精准治疗,每个肿瘤病人病情都不同。如何精准,就要把肿瘤取出,培养成类器官,通过试药,发现各种敏感的药,用以指导医生。”高栋介绍,个性化治疗是类器官的一大优势。

Huh表示,尽管类器官能比芯片器官技术更准确地建模人体,但类器官会以高度可变的方式发育,令人难以进行对照控制。

药物测试首先要有模型基础。高栋认为目前核心的也是战略性的是建立起源于中国癌症病人的类器官库,针对中国人进行药物筛选和个性化医疗。“这个庞大的资源库,在药物测试时作为平台,让医生去筛选,化学家也能基于此发明一些小分子。”

芯片上的器官

在高栋看来,这种能指导医生用药,并进行分类和测序的资源库,今后医生只需通过测序,就知道病人该用什么药了。

Huh的研究重点是创造芯片上的器官:用人类细胞制造的特殊微型装置,模拟器官的自然细胞过程。Huh实验室设计了一些芯片,可以模拟胎盘和肺部疾病的功能。

中科院大连化学物理研究所研究员、大连理工大学教授林炳承团队,利用微流控器官芯片技术突破了人工肾模拟的限制,开发出新一代人工肾,包含肾小球、小球血管、肾小囊、肾血流、肾尿流等10种结构和功能上的仿生设计,可以完整模拟整个血液净化过程。研究人员利用该人工芯片肾在体外鉴定出顺铂可导致肾小管毒性、阿霉素导致肾小球毒性,实现了药物的体外肾毒性分型。

中科院广州生物医药与健康研究院研究员裴端卿在接受《中国科学报》采访时曾表示,器官芯片或许能够取代动物实验,成为一种颇具前景的研究手段。

而对类器官与芯片器官技术进行整合,或有助于类器官更好地应用于生物医药领域,例如对无法在人体中进行测试的场景进行测试。

我们能非常精准地用芯片器官装置控制在微环境中的细胞,并将类器官的真实生理情况与芯片器官技术的对照和复现性结合,研发出一种更先进的系统,后者能兼收并蓄两者之长。Huh说。

此外,Wells认为,下一代类器官培养还应重视整合关键细胞类型,这些细胞类型在很多器官中共享,如血管、淋巴管、神经、基质细胞和免疫细胞。在器官发生的情况下,血管细胞类型和神经细胞可以分别产生,并在胚胎器官发生期间,在接近它们正常到达的时间内被引入形成类器官。

这一方法能将血管引入大脑和肝脏的类器官,将间神经元和小胶质细胞引入大脑类器官,以及为肠道类器官提供一个功能性的肠神经胶质丛,控制其蠕动。

相关论文信息:

DOI:10.1126/science.aaw7567

DOI:10.1126/science.aaw7894

《中国科学报》 (2019-06-20 第3版 国际)

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