澳门威斯尼人网站美国发现一种新药可增强癌症化疗效果,化疗药物的耐药性

日期:2020-02-03编辑作者:澳门威斯尼人网站

来源:新华网 发布时间:2019/6/13 11:36:32 选择字号:小 中 大 美国发现一种新药可增强癌症化疗效果 新华社北京6月13日电 美国研究人员最新动物实验发现,一种小分子化合物能增强癌症化疗药物顺铂的疗效,并防止癌细胞进化出耐药性。美国麻省理工学院和杜克大学的研究团队在美国《细胞》杂志上发表了相关论文。他们称这项成果有助于解决癌症复发的问题,并正在探索开发适合人体试验的药物版本。包括顺铂在内的多种化疗药物通过破坏癌细胞DNA来杀死癌细胞。此前研究发现,跨损伤合成是癌细胞赖以修复DNA损伤、在药物攻击下存活的主要策略之一。他们筛选了约1万种化合物,发现这种编号为JH-RE-06的小分子化合物,能干扰跨损伤合成,使得癌细胞负隅顽抗的能力大打折扣。细胞培养实验显示,该化合物能增强顺铂杀灭多种人类癌细胞的效果。在动物实验中研究人员也发现,患有一种人类皮肤癌黑色素瘤的实验鼠经加入该化合物的联合治疗后,肿瘤缩小幅度比单独使用顺铂治疗要大得多,生存时间也更长。研究人员说,受该化合物影响,化疗后幸存的癌细胞突变程度较低。大量突变是癌细胞发展出耐药性的基础,抑制突变可降低耐药性出现的可能性。特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

关于肿瘤的治疗,目前通常使用的治疗方法便是通过化疗药物破坏癌细胞中的DNA来达到抑制作用。

但癌细胞却是十分“精明”的,它们依赖 “不完美”的DNA修复机制来躲过这一记追杀,并且由此产生对化疗药物的耐药性。 这也是导致目前 90%癌症复发及相关疾病死亡的主要原因。

然而,在最新的《Cell》杂志上刊载了一篇麻省理工学院和杜克大学联合发表的关于肿瘤化疗新药的研究,发现了一种可以阻断癌细胞耐药性产生途径的最新小分子药物。这种小分子药物与抗癌药顺铂组合使用能够增强其对癌细胞的杀伤能力,阻止癌细胞耐药性的新突变。

DOI:

“不完美”的修复导致耐药性的产生

该研究资深作者、麻省理工学院美国癌症协会生物学研究教授Graham Walker在之前的研究中发现,健康细胞通常在受损之后,可以精确地修复细胞中DNA的损伤。然而,当细胞变成癌细胞时,它们就不能再依赖这种正常的修复系统了,相反,它们用TLS来进行修复。

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Graham Walker教授 图片来源:MIT

具体而言就是,正常的细胞可以产生正常的聚合酶来对细胞进行准确修复,但癌细胞使用特殊的TLS DNA聚合酶来进行修复细胞时,并不能完全准确修复成功。

正是这种“不完美“的DNA复制过程大多数会导致癌细胞发生突变,而新的突变让癌细胞得已对之前的化疗药物产生耐药性,进而影响对癌细胞的治疗效果。

万里挑一的“新杀伤武器”

在该研究中,研究人员们发现TSL DNA聚合酶Rev1,是在TSL合成修复过程中所需的关键酶之一,其主要功能是募集第二种TLS DNA聚合酶。研究人员也一直在寻找破坏这种“募集”活动的方法,希望破坏这一癌细胞的修复过程。

近10年的研究发现,干扰跨膜合成或许是破坏这一“募集”的有效方法,因此,研究人员对大约10,000种潜在的药物化合物进行了筛选,希望能够寻找出起到“干扰”作用的小分子药物。

研究人员一直以来对这一寻找不敢抱有太大的期待,因为Rev1与第二个TLS DNA聚合酶中的Rev7的相互作用被认为是“不可遏制的”,并且这一反应发生在Rev1的一个非常浅的囊袋中,只有很少容易被药物识别和锁定的特征存在。

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https ://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.028

然而,令人兴奋的是,他们竟然发现了这样一种分子JH-RE-06,它能与Rev1的两个分子结合,每个末端各一个,并将它们组合在一起形成一个称为二聚体的复合物。并且这样一种二聚体形式的Rev1不能与Rev3 / Rev7 TLS DNA聚合酶结合,因此阻止了TLS的发生。

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含有Rev1和JH-RE-06的复合物的结构。Rev1蛋白的两个拷贝以深蓝色和浅蓝色显示,而夹在其间的小分子JH-RE-06以亮粉色显示。图片来源:Pei Zhou教授

对此发现,麻省理工学院博士后Nimrat Chatterjee激动地表示到:“这种新型的跨膜合成抑制剂能够靶向癌细胞耐药性的诱变能力,并为解决癌症复发提供了新的治疗思路。”

联合治疗,疗效更强大

Chatterjee博士为了进一步验证JH-RE-06的药效,对患有人类黑色素肿瘤的小鼠进行试验,发现JH-RE-06与抗癌药顺铂(Cisplatin,CDDP)联合治疗之后的肿瘤缩小程度远远超过顺铂单使治疗的肿瘤,同时还发现组合疗法对于降低癌细胞新突变的能力也远远超过顺铂单独治疗。

为实现更精准且更有效的癌症治疗,科研人员们正在为这一新药的研制而加倍努力。当前,Pei Zhou教授及其团队在杜克大学实验室中致力于开发可用于人类患者测试的该化合物变体。Walker教授和Hemann 教授也在更进一步地研究该药物的作用机制,以确定该药物的最佳使用方式。

End

参考资料:

1] A Small Molecule Targeting Mutagenic Translesion Synthesis Improves Chemotherapy

2] Drug makes tumors more susceptible to chemo

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