【澳门威尼斯人app】罕见基因突变或能预防阿尔茨海默病,人类了解多少

日期:2020-02-03编辑作者:澳门威尼斯人app

作者:张梦然 来源:科技日报 发布时间:2019/11/6 10:00:55 选择字号:小 中 大 罕见基因突变或能预防阿尔茨海默病

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序言

科技日报北京11月5日电 英国《自然医学》杂志5日发表的一项案例研究发现,一名女性体内的一个APOE3基因的罕见突变或帮她预防了阿尔茨海默病的相关症状。这项个例是在一项对1200名哥伦比亚人的研究中发现的,这些人极易因遗传易感性患上阿尔茨海默病。

在一项新的研究中,来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所的研究人员发现在阿尔茨海默病患者的大脑中,神经元中的基因重组产生了数千种新的基因变体。这项研究首次揭示了作为一种阿尔茨海默病相关基因,APP如何利用一种在HIV病毒中发现的相同类型的酶发生重组。相关研究结果于2018年11月21日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Somaticappgene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons”。

上一期我们讨论了阿尔茨海默病的定义、阶段和全球形式。

大部分阿尔茨海默病的致病原因尚不明确。但是,少部分携带一个早老素1蛋白基因特定突变的人更容易患上阿尔茨海默病,而且基本都会在特别年轻时就发展出认知问题和痴呆症。

利用专注于单细胞和多细胞样本的新分析方法,这些研究人员发现app基因---产生阿尔茨海默病特征性的毒性β淀粉样蛋白---在神经元中产生新的基因变体,从而导致基因组镶嵌过程发生。这个过程需要将这些基因变体进行逆转录和重新插入到原始基因组中,从而在细胞的DNA蓝图中产生永久的DNA序列变化。

这期我们从阿尔茨海默病在中国的情况开始说起。

此次研究中,一名女性的大脑淀粉样蛋白病理改变程度较高,这也是阿尔茨海默病的一大特征。但是,这名女性并没有出现与该病相关的症状。美国麻省总医院、麻省眼耳医院Schepens眼科研究所与哈佛大学医学院眼科系以及Banner阿尔茨海默病研究所的科学家们,一同研究了她的基因组,发现除致病突变外,她还携带一个APOE基因的罕见突变,名为Christchurch。

论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所神经科学药物发现高级副总裁Jerold Chun博士说,“我们使用新的方法来研究app基因,该基因会产生淀粉样斑块,这是阿尔茨海默病的一种病理标志。发现基因重组既是大脑的正常过程,也是阿尔茨海默病中发生差错的过程。”

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研究人员认为,这一突变可能抵消了早老素1突变的有害作用,导致该女性脑内的淀粉样病理改变程度虽高,但却并没有患上该疾病。这名女性的认知健康一直维持到70多岁。经过多次实验,团队认为这种突变可能破坏了APOE与阿尔茨海默病有关糖类的结合,从而产生了保护作用。

与来自正常大脑的样本相比,100%的阿尔茨海默病脑样本含有过量的不同app基因变体。在这些在阿尔茨海默病中富含的基因变体中,这些研究人员发现了11种单核苷酸变化与家族性阿尔茨海默病中的已知突变相同,其中家族性阿尔茨海默病是一种非常罕见的遗传性的阿尔茨海默病。尽管在家族性阿尔茨海默病中发现存在基因组镶嵌,但是在最常见的阿尔茨海默病形式中也观察到相同的app变体,进一步将神经元中的基因重组与这种疾病相关联在一起。

中国的阿尔茨海默病患人群

团队总结称,这一案例研究为阿尔茨海默病发展、治疗和潜在预防的相关机制带来了新的认识,并为开发阻断疾病进展的干预手段提供了首个已知候选基因。

Chun说,“这些发现可能从根本上改变我们对大脑和阿尔茨海默病的理解。如果我们将DNA看作是每个细胞用来说话的语言,那么我们发现在神经元中,仅一个单词就可能产生数千个新的之前未被认识到的单词。这有点像嵌入在我们的正常语言中的密码,这种密码可通过基因重组加以解码。这种密码存在于健康的大脑中,但是似乎在阿尔茨海默病中受到破坏。”

目前,全球失智患者人数已达4680万人,其中50%-75%为阿尔茨海默病(也就是俗称的老年痴呆症,具体看上期)患者。预计目前每年全球将新增990万名失智患者,平均每3秒新增1人。

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发现潜在的阿尔茨海默病治疗方法

在美国65岁以上的老年人口中,每9人里就有1名阿尔茨海默病患者,每3位去世的老年人中,就有1人曾被诊断为阿尔茨海默病或其他类型的痴呆。

这些研究人员发现这种基因重组过程需要一种称为逆转录酶的酶,这种酶与HIV用来感染细胞的酶属于同一类型。尽管没有医学证据表明HIV感染或者由这种感染引起的艾滋病会导致阿尔茨海默病,但是现有的得到美国食品药物管理局批准的用于阻断HIV中的逆转录酶的抗逆转录病毒药物也可能能够阻止这种重组过程,并可作为阿尔茨海默病的一种新疗法进行探究。他们指出服用抗逆转录病毒药物的老年HIV感染者相对很少患上阿尔茨海默病支持了这种可能性。

目前,中国阿尔茨海默病患者人数已居世界第一,同时也是全球增速最快的国家/地区之一,2010年中国阿尔茨海默病患者数就达到了569万。而只有21%的患者得到了规范诊断。

Chun说,“我们的研究结果为利用治疗HIV的抗逆转录病毒药物治疗阿尔茨海默病患者进行临床评估提供了科学依据。这类的研究可能对高危人群也很有价值,比如患有罕见的遗传性阿尔茨海默病的人。”

中国阿尔茨海默病专家曾表示:“在人口老化的基础上,我国已成为阿尔茨海默病重灾区,但是,广大民众甚至是部分医师对于该疾病认识存在大量误区,这也是导致我国阿尔茨海默病‘三低’困局(即就诊率低、诊断率低和治疗率低)的主要原因之一。”

论文第一作者、Chun实验室研究员Chun-Hsiang Lee博士补充道,“逆转录酶是一种容易出错的酶,这意味着它会犯很多错误。这有助于解释为什么app基因的拷贝在阿尔茨海默病中出现差错以及如何在神经元中产生DNA多样性。”

“不少人认为阿尔茨海默病是自然衰老是误区之一,有许多患者都是在发生了‘走失’等严重情况后,其家属才带来就医。同时,大众不了解正确诊疗阿尔茨海默病的科室,患者或其家属由于病耻感而排斥前往医院就医,也是目前漏诊、耽误治疗的原因。”

对近期的临床试验挫折进行解释

“在我国,有的家庭存有‘治不治都一样’的错误观念,阻碍了坚持治疗的行为。”

迄今为止,淀粉样蛋白假说,即大脑中的β-淀粉样蛋白堆积引起阿尔茨海默病的理论,促进了开展阿尔茨海默病研究。然而,靶向β-淀粉样蛋白的疗法在临床试验中遭遇着大量的失败。这项新研究的结果为这种失败提供了一个潜在的答案。

发病原因目前没有定论

Chun说,“阿尔茨海默病中的数千种APP基因变体为400多项针对单一形式的β-淀粉样蛋白或相关酶的临床试验遭遇的失败提供了一种可能的解释。阿尔茨海默病中的app基因重组可能产生许多其他的基因毒性变化以及在之前的临床试验中在治疗上遗漏掉的疾病相关蛋白。对这种淀粉样蛋白假说至关重要的app和β-淀粉样蛋白的功能如今能够根据我们的基因重组发现进行重新评估。”

目前,人类对于阿尔茨海默病的发病原因并没有非常确切的定论。

关闭一扇门同时又打开另一扇门

出现认知困难的原因显然是和脑部病变有关。在对大量已故病人的脑组织进行解剖研究后,人们发现了两种特别常见的标志物,分别叫做beta-淀粉样斑块和神经纤维缠结。关注阿尔茨海默病的人对这两个词一定不陌生,对,它们就是导致神经细胞坏死的罪魁祸首。大量的细胞坏死使脑组织出现萎缩,特别是破坏了掌管记忆的海马体,这就不难理解为什么病人普遍出现健忘的症状。当坏死和萎缩蔓延到大脑各处时,受影响的就不仅仅是记忆了,越到后期病人的各种认知困难就越严重。

Chun说,“如今的发现是向前迈出的一步,但是还有很多是我们所不知道的。我们希望在更多的大脑中、在大脑的不同区域中和在涉及的其他重组基因中评估基因重组---在阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病和神经系统疾病中---并利用这些知识设计针对基因重组的有效疗法。”

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关于阿尔茨海默病

而现在关于阿尔茨海默病发病存在三大假设

阿尔茨海默病是一种公共卫生危机。这种疾病的原因仍然是未知的,而且没有有意义的治疗这种疾病的方法。美国有将近600万人患有阿尔茨海默病,而且随着人口老龄化,这一数字预计到2060年将达到1400万。根据美国阿尔茨海默病协会的统计,每年医疗保健系统为治疗阿尔茨海默病患者所花费的金额超过25万亿美元。这种疾病也给家庭成员带来了沉重的负担:痴呆症患者的照顾者指出他们存在着大量的情感、经济和身体方面的困难。

最为流行的是淀粉样蛋白假说。该假说依据阿尔茨海默尸检所见的淀粉样斑块,淀粉样蛋白直接毒害细胞、破坏神经传递。这些细胞外斑块由β分泌酶与γ分泌酶分解淀粉样前体蛋白(APP)产生的不可溶性β样淀粉样蛋白(Aβ) 肽结节。目前尚不清楚 Aβ肽及其前体蛋白的正常功能,但 Aβ肽在脑脊液循环,且在沉积为斑块前产生毒性可溶性寡聚体或聚集体。

老年痴呆症淀粉样变

淀粉样蛋白的作用来源于遗传的假设有明确证据。家族性或早发性阿尔茨海默病患者中有 3 个基因编码淀粉样蛋白级联环节:APP 基因,其他基因为编码与γ分泌酶相互作用蛋白的早老素基因。晚发性阿尔茨海默病最常见的基因为ε4 等位基因 APOE,在脑内与脂质转运相关。尽管人群中仅 15% 的患者携带ε4 基因,约三分之二的阿尔茨海默病患者都是ε4 携带者,通常认为该基因促进 Aβ肽沉积为斑块。

常见症状:记忆力障碍 言语功能的部分丧失

由于 APP 基因在 21 染色体的过表达,唐氏综合征患者也是阿尔茨海默病的危险人群。相反的,预防β分泌酶分解 APP 的保护性基因突变将使 Aβ产生下降,从而减少阿尔茨海默病的发生率。但是 Aβ与脑萎缩无明显性关系,且类早发阿尔茨海默病样神经退行性变患者中不易发现 Aβ。

并发症状:偏执狂 焦虑症

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相关检查:EEG 核磁共振成像(MRI)

阿尔茨海默病另一个特征——神经原纤维缠结,由不可溶性纤维蛋白 tau 引起。tau 稳定微管,从而进一步维持相互联系的神经元轴突的稳定。阿尔茨海默病患者中 tau 蛋白过度磷酸化,及 tau 过磷酸化是第二个假设发病基因。过磷酸化 tau 可弱化轴突,使其与微管不能连接,也可形成蛋白肌丝,后期形成神经原纤维缠结。神经原纤维缠结与神经元丧失及认知状态的相关性较淀粉样斑块更为密切。

推荐用药:尼麦角林片

阿尔茨海默病的第三个也是最古老的假说是神经递质乙酰胆碱。阿尔茨海默病患者较无痴呆人群脑内乙酰胆碱含量较少。通常认为由于产生释放乙酰胆碱至皮层的基底核退行性病变所致。细胞层面,通常认为乙酰胆碱帮助完成长程增强效应,一种可能用于储存记忆的改变神经连接的方式。

1.改善脑动脉硬化及脑中风后遗症...[详细]

另一神经递质是在大脑皮层发现的与记忆和学习相关的谷氨酸,阿尔茨海默病患者脑内谷氨酸水平过高表达提示存在 N- 甲基 -D- 天门冬氨酸(NMDA)受体的慢性激活,导致细胞内钙离子超负荷及由于兴奋毒性导致神经元死亡。

¥31.4购药

而近几年还有一些非主流的其他假说,比如细菌假说等,在之前的文章中小爱曾经给大家介绍过。

症状体征 用药治疗 饮食保健 病理病因 检查鉴别 并发病症 预防护理

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推荐医院:淮北市人民医院预约挂号温州医科大学附属第二…预约挂号

阿尔茨海默病的诊断

推荐医生:

虽然目前人类还在尝试研发一种更加简单、容易的阿尔茨海默病排查方法,以便能今早的让更多的患者能够得到各种干预和治疗,但另一方面,人类现在对阿尔茨海默病其实已经有了大量的诊断方式。

1.神经心理学测验

简易精神量表(MMSE):内容简练,测定时间短,易被老人接受,是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关。

日常生活能力评估:如日常生活能力评估(ADL)量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分:一是躯体生活自理能力量表,二是工具使用能力量表。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。

行为和精神症状(BPSD)的评估:包括阿尔茨海默病行为病理评定量表(BEHAVE-AD)、神经精神症状问卷(NPI)和Cohen-Mansfield激越问卷(CMAI)等,常需要根据知情者提供的信息基线评测,不仅发现症状的有无,还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担,重复评估还能监测治疗效果。

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2.血液学检查

主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致失智。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。

3.神经影像学检查

结构影像学:用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。

头CT(薄层扫描)和MRI(冠状位)检查,可显示脑皮质萎缩明显,特别是海马及内侧颞叶,支持AD的临床诊断。

功能性神经影像:如正电子扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高失智诊断可信度。

18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(18FDG-PET)可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低,揭示AD的特异性异常改变。

4.脑电图(EEG)

AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断,可提供朊蛋白病的早期证据,或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

5.脑脊液检测

脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析:血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。

6.基因检测

可为诊断提供参考。

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