补充酮或可对抗阿尔茨海默病,圣菲波哥伦比亚大学高校的探究为癫痫的换代诊疗铺平了道路

日期:2020-01-27编辑作者:澳门威尼斯人app

作者:刘海英 来源:科技日报 发布时间:2019/12/12 9:59:58 选择字号:小 中 大 补充酮或可对抗阿尔茨海默病

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一种新神经递质可降低神经元活动 科学家们可能已经发现了为何标准的帕金森氏病治疗常常只在有限时间内有效的原因。他们的研究有可能促进更深入地了解从药物成瘾到抑郁症等许多脑疾病,这些疾病共享了某些参与调解大脑活动的信号分子。由哈佛大学医学院神经生物学教授Bernardo Sabatini领导的研究小组利用小鼠模型研究了纹状体中的多巴胺神经元。在人体,这些神经元释放一种称作多巴胺的神经递质,使得我们能够行走、说话、甚至在键盘上打字。当这些细胞死亡之时,人们发起运动的能力也随之丧失。当前的帕金森氏病药物是多巴胺前体,可在随后被大脑中的细胞转化成多巴胺。多巴胺缺乏的另一面是多巴胺过度兴奋。海洛因、可卡因和安非他明可激活或模拟多巴胺神经元,最终增强吸毒的获得性奖赏。其他的疾病例如强迫症、多动秽语综合征、甚至精神分裂症也与多巴胺的错误调控有关。在10月11日的《自然》杂志上,Sabatini和共同作者Nicolas Tritsch、Jun Ding报告称中脑多巴胺神经元不仅释放了多巴胺,还释放了另一种称作-氨基丁酸的神经递质降低了神经元的活动。过去从未有人怀疑GABA的存在可以解释为何恢复多巴胺只能最初改善帕金森氏病患者但最终失效的原因。如果生成GABA的相同细胞还生成了其他的神经递质,例如抑郁症相关的血清素,那么相似的单焦点治疗也可能因相同的原因不成功。如果我们在小鼠中的发现也适用于人类,那么多巴胺仅仅是故事的一半,Sabatini说。在Sabatini实验室这一令人惊讶的GABA故事是以一系列旨在了解细胞释放多巴胺时发生事件的实验作为开始。科学家们利用了光遗传学技术。在实验室培养皿中,研究人员检测了来自工程操作小鼠的脑组织以显示多巴胺神经元活性。通常在这样的实验中,其他的神经递质会被阻断以突显多巴胺,然而Sabatini实验室博士后工作人员Tritsch相反决定尽可能地维持细胞的自然状态。当Tritsch激活多巴胺神经元并检测它们对于纹状体神经元的影响时,他理所当然地预期会观察到多巴胺释放的效应。然而,相反他却看到纹状体神经元快速抑制,这表明另一种神经递质在起作用。这是如此的不同寻常以致研究小组发起了一系列的实验证实这些多巴胺神经元正在直接释放GABA。一种检测GABA的标准方法就是寻找囊泡GABA 转运体,这种蛋白可包装并运送GABA到神经递质囊泡。科学家们在小鼠中沉默了生成VAGT的基因,发现即便是在没有VGAT的情况下多巴胺神经元也释放GABA。研究人员随后检测了其他的转运体,将焦点集中于运送多巴胺和其他各种神经递质的转运体上。由于他们尚不了解的原因,囊泡单胺转运体也往复运送了GABA.Sabatini 说:其重要性在于每种通过靶向囊泡单胺转运体来对准多巴胺的操作同时也改变了GABA。只是没有人注意到它。在我们的每一个帕金森氏病模型中丧失多巴胺的实际上也丧失了GABA。因此我们现在真的不得不回顾思考:这些效应中有哪些是由于GABA丧失,哪些是由于多巴胺丧失所致?旧金山莱斯顿神经疾病研究所助理研究人员Anatol Kreitzer认为这些研究结果是极不寻常的。Kreitzer说:这是完全出乎意料之外的。在分子水平上,没有人真的预计到多巴胺神经元正在释放大量的GABA。在功能水平上,这一大脑可塑性的重要调控子,对于帕金森氏病、学习和奖赏、其他精神疾病至关重要的多巴胺神经元也释放了GABA,是非常令人惊讶的。这向我们提出了一个问题:GABA有什么功能?GABA可非常快速地改变细胞的电子态,让它们不那么容易兴奋从而抑制它们的活性。Sabatini想知道多巴胺神经元GABA丧失是否能够解释这些神经元慢性损失后有时会看到过度兴奋的原因。下一个挑战将是探讨是否其他表达囊泡单胺转运体的神经元除如血清素和去甲肾上腺素等其他神经递质之外也释放了GABA。 这些研究结果突现了我们确实对于大脑中细胞身份的最基本特征知之甚少,Sabatini说。更多阅读《自然》发表论文摘要特别声明:本文转载仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性;如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用,须保留本网站注明的来源,并自负版权等法律责任;作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜,请与我们接洽。

科技日报讯 美国神经科学学会期刊《神经科学杂志》9日刊发的一项小鼠模型研究表明,一种保护性蛋白水平降低,会导致阿尔茨海默病小鼠的抑制性中间神经元GABA能神经元数量减少,进而造成小鼠神经元网络活动异常,而通过饮食干预手段补充酮,则有助于恢复该蛋白水平,抑制小鼠神经网络活跃度,并降低死亡率。

特拉维夫大学Sackler医学院和萨戈尔神经科学学院的Inna Slutsky教授实验室的研究人员发现,一种常用于治疗多发性硬化症的药物,经过必要的修改,可用于治疗癫痫患者。

线粒体功能受损和神经网络活动异常,是阿尔茨海默病发病机制中的重要早期事件,但线粒体的改变是如何导致神经元回路异常活动的,目前尚不清楚。此次,美国国立卫生院的研究人员通过小鼠模型研究,检查了线粒体去乙酰化酶3一种维持线粒体功能并保护神经元的蛋白,在阿尔茨海默病发病机理中的作用。

这对患有Dravet综合征的患者来说是个好消息,Dravet综合症是儿童期癫痫最危险的形式之一,目前尚无有效的治疗方法。

在研究中,研究人员通过基因工程降低了阿尔茨海默病小鼠的SIRT3水平。他们发现,与对照组小鼠相比,SIRT3单倍剂量不足的小鼠,其大脑皮层中的GABA能神经元丧失得更严重,它们的神经网络更易过度兴奋,癫痫发作更为剧烈,死亡率也更高。但在给这些小鼠喂食了富含酮酯的食物后,研究人员发现,它们的SIRT3水平会有所上升,癫痫发作的次数明显减少,死亡率也有所降低。

根据4月29日发表在Neuron上的一项新研究,特拉维夫大学的研究人员发现了一个难题,科学家们在研究动态平衡方面已经找不到一个难题:在神经回路中维持活动设定点的机制是什么?

研究人员指出,GABA能神经元在抑制大脑神经活动方面发挥着重要作用,而通过保护线粒体功能,SIRT3可以降低阿尔茨海默病小鼠脑内-淀粉样蛋白对该神经元的影响。他们的研究表明,SIRT3水平降低,会加重阿尔茨海默病小鼠GABA能神经元的丧失,导致其神经网络过度兴奋,而通过摄入富含酮酯食品增加SIRT3水平,则可能是保护GABA能神经元并延缓阿尔茨海默病进展的一种有效干预手段。

虽然众所周知大脑在癫痫持续状态和昏迷之间的活动范围很窄,神经回路如何在不断变化的环境中保持稳定的活动仍然未知。

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体内平衡的概念在生理学方面有着悠久的历史,从19世纪中期克劳德伯纳德关于环境内部稳定性的工作开始.20世纪中叶,詹姆斯哈代提出了一种稳态机制维持的模型生理变量在设定点值附近具有可接受的范围。然而,神经元稳态的研究始于25年前,我们仍然不明白它是如何起作用的,Slutsky教授解释说。我们发现的是一种稳态机制,它作为一种神经回路的恒温器,确保在每次增加或减少大脑活动的事件后返回到设定点。

我们的研究结果可作为开发各种神经和神经退行性疾病药物的基础,如阿尔茨海默氏症和帕金森症,与癫痫一样,其特点是大脑活动不稳定。

研究由TAUT博士生Boaz Styr和来自Slutsky教授团队的Daniel Zarhin以及博士生Nir Gonen在国立卫生研究院的Slutsky教授和Eytan Ruppin教授的共同监督下进行。Slutsky教授和她的团队还与TAU Sackler医学院的Tamar Geiger教授,TAU Sackler医学院的Moran Rubinstein博士和以色列理工学院的Dori Derdikman教授合作。

安东内拉Ruggiero,Refaela Atsmon,Neta Gazit,Gabriella Braun,Samuel Frere,Irena Vertkin,Ilana Shapira,Leore Heim和Maxim Katsenelson,Slutsky教授实验室的所有研究人员也参与了这项研究。

癫痫的特征是大脑代谢活动的显着变化。为了表征这些代谢变化,Gonen将从已发表数据库中收集的癫痫患者的遗传信息插入到Ruppin教授实验室开发的计算代谢模型中,以确定将癫痫疾病代谢状态转变为健康状态的基因。

代谢模型的主要预测是二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)基因,它位于线粒体中,作为细胞的能量来源,Slutsky教授说。我们的数据表明药物Teriflunomide对DHODH的抑制作用,由于其在血液中的免疫抑制作用而被批准用于多发性硬化治疗,导致神经元活动的稳定抑制,而不会削弱对活动依赖性扰动的代偿机制。

计算分析表明,DHODH在生酮饮食所产生的代谢条件中起主要作用 - 生酮饮食是一种富含脂肪和蛋白质,不含碳水化合物的饮食,可有效降低癫痫发作的发生率。

在体外健康脑细胞的一系列实验中,Styr发现Teriflunomide显着抑制神经元活动而不管其免疫抑制作用。他后来发现了一个有趣的现象:如果你将药物在神经网络中放置几天,抑制就会变成永久性的,没有任何预期的补偿迹象。

这可能是由于补偿机制的损害或改变了设定值本身,Slutsky教授解释说。

为了验证这一假设,Styr研究了神经元对Teriflunomide存在下神经活动增加或减少的扰动的反应。他发现稳态机制在DHODH抑制下仍然有效,但调整到新的较低设定点。这些结果突显了DHODH作为活动设定点的真正调节器,Slutsky教授解释说。

Zarhin研究了特立氟胺对两种癫痫小鼠模型的影响:一种引起癫痫直接发作的急性模型和一种引起儿童严重癫痫的Dravet综合征的慢性遗传模型。由于口服Teriflunomide很难渗透大脑,Zarhin检查了将其直接注射到小鼠大脑中的可能性。研究结果非常令人鼓舞:两种模型均显示大脑活动恢复正常,癫痫发作严重程度显着降低。值得注意的是,该药物拯救了线粒体中的钙超载,这是癫痫和许多神经退行性疾病的标志。对于耐药性癫痫患者来说,Teriflunomide的改良和具有改善的血脑屏障通透性的新DHODH抑制剂的开发是迫切需要的。

我们已经发现了一种新的线粒体机制,负责调节海马体内的大脑活动,这可能成为通过降低失调的设定点来开发新型抗癫痫药物的基础,Slutsky教授总结道。基于这一新原则的药物可能会给30%到40%的癫痫患者带来希望,这些患者对现有疗法没有反应,包括患有Dravet综合症的儿童,其中约20%死于该疾病。我们目前正在研究活动设定点调节存在于阿尔茨海默病中。如果是这样,它可能为治疗记忆障碍提供一种新的概念方法。

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